Oksidacija maščobnih kislin poteka v jetrih, ledvicah, skeletnih in srčnih mišicah ter maščobnem tkivu.

F. Knoop je predlagal, da se oksidacija molekule maščobne kisline v telesnih tkivih pojavi pri b-oksidaciji. Posledično se od molekule maščobne kisline odcepijo dvoogljikovi fragmenti iz karboksilne skupine. Proces b-oksidacije maščobnih kislin je sestavljen iz naslednjih stopenj:

Aktivacija maščobnih kislin. Podobno kot v prvi fazi glikolize sladkorja se maščobne kisline pred b-oksidacijo aktivirajo. Ta reakcija poteka na zunanji površini mitohondrijske membrane s sodelovanjem ATP, koencima A (HS-CoA) in ionov Mg 2+. Reakcijo katalizira acil-CoA sintetaza:

Kot rezultat reakcije nastane acil-CoA, ki je aktivna oblika maščobne kisline.

Transport maščobnih kislin v mitohondrije. Koencimska oblika maščobne kisline, kot tudi proste maščobne kisline, nimajo sposobnosti prodiranja v mitohondrije, kjer dejansko poteka njihova oksidacija; karnitin (g-trimetilamino-b-hidroksibutirat) služi kot nosilec aktivirane maščobne kisline skozi notranjo mitohondrijsko membrano):

Ko acilkarnitin prehaja skozi mitohondrijsko membrano, pride do obratne reakcije - cepitve acilkarnitina s sodelovanjem HS-CoA in mitohondrijske karnitin aciltransferaze:

Acil-CoA v mitohondrijih je podvržen procesu b-oksidacije.

Ta oksidacijska pot vključuje dodatek atoma kisika k atomu ogljika maščobne kisline, ki se nahaja na b-položaju:

Pri b-oksidaciji pride do zaporedne eliminacije dvoogljikovih fragmentov v obliki acetil-CoA s karboksilnega konca ogljikove verige maščobne kisline in ustreznega skrajšanja verige maščobne kisline:

V mitohondrijskem matriksu se acil-CoA razgradi zaradi ponavljajočega se zaporedja štirih reakcij (slika 8).

1) oksidacija s sodelovanjem acil-CoA dehidrogenaze (FAD-odvisna dehidrogenaza);

2) hidratacija, ki jo katalizira enoil-CoA hidrataza;

3) druga oksidacija pod delovanjem 3-hidroksiacetil-CoA dehidrogenaze (NAD-odvisna dehidrogenaza);

4) tioliza s sodelovanjem acetil-CoA aciltransferaze.

Skupaj teh štirih reakcijskih zaporedij tvori en obrat b-oksidacije maščobne kisline (glej sliko 8).

Nastali acetil-CoA je podvržen oksidaciji v Krebsovem ciklu in acetil-CoA, skrajšan z dvema atomoma ogljika, ponovno večkrat preide celotno b-oksidacijsko pot do tvorbe butiril-CoA (4-ogljikova spojina), nazadnje stopnji b-oksidacije razpade na dve molekuli acetil-CoA.

Ko se maščobna kislina, ki vsebuje n ogljikovih atomov, oksidira, pride do n/2-1 ciklov b-oksidacije (tj. en cikel manj kot n/2, saj oksidacija butiril-CoA takoj proizvede dve molekuli acetil-CoA) in skupaj dobimo n/2 molekul acetil-CoA.

Na primer, pri oksidaciji palmitinske kisline (C 16) se ponovi 16/2-1 = 7 ciklov b-oksidacije in nastane 16/2 = 8 molekul acetil-CoA.

Slika 8 – Shema b-oksidacije maščobne kisline

Energijska bilanca. Z vsakim ciklom b-oksidacije nastane ena molekula FADH 2 (glej sliko 8; reakcija 1) in ena molekula NADH + H + (reakcija 3). Slednji v procesu oksidacije dihalne verige in s tem povezane fosforilacije daje: FADH 2 - 2 molekuli ATP in NADH + H + - 3 molekuli ATP, t.j. skupaj v enem ciklu nastane 5 molekul ATP. Pri oksidaciji palmitinske kisline nastane 5*7=35 molekul ATP. V procesu b-oksidacije palmitinske kisline nastane 8 molekul acetil-CoA, od katerih vsaka, ki "gori" v Krebsovem ciklu, proizvede 12 molekul ATP, 8 molekul pa bo proizvedlo 12 * 8 = 96 molekul ATP.

Tako skupaj s popolno b-oksidacijo palmitinske kisline nastane 35 + 96 = 131 molekul ATP. Če upoštevamo eno molekulo ATP, porabljeno na samem začetku v fazi aktivacije maščobne kisline, bo skupni izkoristek energije za popolno oksidacijo ene molekule palmitinske kisline 131-1 = 130 molekul ATP.

Vendar pa se acetil-CoA, ki nastane kot posledica b-oksidacije maščobnih kislin, ne more samo oksidirati v CO 2, H 2 O, ATP, ki vstopi v Krebsov cikel, ampak se lahko uporabi tudi za sintezo holesterola. kot ogljikovi hidrati v glioksilatnem ciklu.

Glioksilatna pot je specifična samo za rastline in bakterije; v živalskih organizmih je ni. Ta proces sinteze ogljikovih hidratov iz maščob je podrobno opisan v metodološkem navodilu "Medsebojna povezanost presnovnih procesov ogljikovih hidratov, maščob in beljakovin" (glej odstavek 2.1.1, str. 26).

Knoop je leta 1904 postavil hipotezo o β-oksidaciji maščobnih kislin na podlagi poskusov pri krmljenju kuncev z različnimi maščobnimi kislinami, v katerih je bil en vodikov atom v končni metilni skupini (pri ω-ogljikovem atomu) nadomeščen s fenilnim radikalom (C 6 H 5 -).

Knoop je predlagal, da se oksidacija molekule maščobne kisline v telesnih tkivih pojavi v položaju β; Posledica tega je zaporedno odrezovanje dvoogljičnih fragmentov iz molekule maščobne kisline na strani karboksilne skupine.

Maščobne kisline, ki so del naravnih živalskih in rastlinskih maščob, spadajo v vrsto s sodim številom ogljikovih atomov. Vsaka taka kislina, ki odstrani par ogljikovih atomov, na koncu preide skozi stopnjo maslene kisline, ki naj bi po naslednji β-oksidaciji dala acetoocetno kislino. Slednji se nato hidrolizira v dve molekuli ocetne kisline.

Teorija β-oksidacije maščobnih kislin, ki jo je predlagal Knoop, do danes ni izgubila svojega pomena in je v veliki meri osnova sodobnih idej o mehanizmu oksidacije maščobnih kislin.

Sodobne predstave o oksidaciji maščobnih kislin

Ugotovljeno je bilo, da oksidacija maščobnih kislin v celicah poteka v mitohondrijih s sodelovanjem multiencimskega kompleksa. Znano je tudi, da se maščobne kisline na začetku aktivirajo s sodelovanjem ATP in HS-KoA; CoA estri teh kislin služijo kot substrati na vseh naslednjih stopnjah encimske oksidacije maščobnih kislin; Pojasnjena je tudi vloga karnitina pri transportu maščobnih kislin iz citoplazme v mitohondrije.

Proces oksidacije maščobnih kislin je sestavljen iz naslednjih glavnih stopenj.

Aktivacija maščobnih kislin in njihov prodor iz citoplazme v mitohondrije. Tvorba "aktivne oblike" maščobne kisline (acil-CoA) iz koencima A in maščobne kisline je endergonski proces, ki poteka z uporabo energije ATP:

Reakcijo katalizira acil-CoA sintetaza. Obstaja več takšnih encimov: eden od njih katalizira aktivacijo maščobnih kislin, ki vsebujejo od 2 do 3 atome ogljika, drugi - od 4 do 12 atomov, tretji - od 12 ali več atomov ogljika.

Kot smo že omenili, pride do oksidacije maščobnih kislin (acil-CoA) v mitohondrijih. V zadnjih letih je bilo dokazano, da se sposobnost acil-CoA, da prodre iz citoplazme v mitohondrije, močno poveča v prisotnosti dušikove baze, karnitina (γ-trimetilamino-β-hidroksibutirata). Acil-CoA v kombinaciji s karnitinom ob sodelovanju specifičnega citoplazemskega encima (karnitin acil-CoA transferaze) tvori acilkarnitin (ester karnitina in maščobne kisline), ki ima sposobnost prodiranja v mitohondrije:

Ko acilkarnitin prehaja skozi mitohondrijsko membrano, pride do obratne reakcije - cepitve acilkarnitina s sodelovanjem HS-CoA in mitohondrijske karnitin acil-CoA transferaze:

V tem primeru se karnitin vrne v celično citoplazmo, acil-CoA pa se oksidira v mitohondrijih.

Prva stopnja dehidrogenacije. Acil-CoA v mitohondrijih je primarno podvržen encimski dehidrogenaciji;

v tem primeru acil-CoA izgubi dva atoma vodika v α- in β-položajih in se spremeni v ester CoA nenasičene kisline:

Zdi se, da obstaja več acil-CoA dehidrogenaz, ki vsebujejo FAD, od katerih ima vsaka specifičnost za acil-CoA določene dolžine ogljikove verige.

Stopnja hidracije. Nenasičen acil-CoA (enoil-CoA) s sodelovanjem encima enoil-CoA hidrataze veže molekulo vode. Posledično nastane β-hidroksiacil-CoA:

Druga stopnja dehidrogenacije. Nastali β-hidroksiacil-CoA se nato dehidrogenira. To reakcijo katalizirajo NAD-odvisne dehidrogenaze. Reakcija poteka po naslednji enačbi:

V tej reakciji β-ketoacil-CoA medsebojno deluje s koencimom A. Posledično se β-ketoacil-CoA odcepi in nastaneta acil-CoA, skrajšan za dva atoma ogljika, in fragment z dvema ogljikoma v obliki acetil-CoA . To reakcijo katalizira acetil-CoA aciltransferaza (ali tiolaza):

Nastali acetil-CoA je podvržen oksidaciji v ciklu trikarboksilne kisline (Krebsov cikel), acil-CoA, skrajšan z dvema atomoma ogljika, pa ponovno večkrat skozi celotno β-oksidacijsko pot do nastanka butiril-CoA (4-ogljikova spojina ), ki se nato oksidira v dve molekuli acetil-CoA (glej diagram).

Na primer, pri palmitinski kislini (C 16) se ponovi 7 oksidacijskih ciklov. Spomnimo se, da pri oksidaciji maščobne kisline, ki vsebuje n atomov ogljika, pride do n/2 - 1 ciklov β-oksidacije (tj. en cikel manj kot n/2, saj pri oksidaciji butiril-CoA takoj nastaneta dve molekuli acetil -CoA) in skupaj dobimo n/2 molekul acetil-CoA.

Zato lahko celotno enačbo za p-oksidacijo palmitinske kisline zapišemo takole:

Palmitoil-CoA + 7 FAD + 7 NAD + 7H 2 O + 7HS-KoA --> 8 Acetil-CoA + 7 FADH 2 + 7 NADH 2 .

Energijska bilanca. Z vsakim ciklom β-oksidacije nastane 1 molekula FADH 2 in 1 molekula NADH 2. Slednji v procesu oksidacije v dihalni verigi in s tem povezane fosforilacije dajejo: FADH 2 - dve molekuli ATP in NADH 2 - tri molekule ATP, torej skupaj v enem ciklu nastane 5 molekul ATP. V primeru oksidacije palmitinske kisline pride do 7 ciklov β-oksidacije (16/2 - 1 = 7), kar vodi do nastanka 5X7 = 35 molekul ATP. V procesu β-oksidacije palmitinske kisline nastanejo molekule acetil-CoA, od katerih vsaka z zgorevanjem v ciklu trikarboksilne kisline proizvede 12 molekul ATP, 8 molekul pa bo proizvedlo 12X8 = 96 molekul ATP.

Tako skupaj s popolno oksidacijo palmitinske kisline nastane 35 + 96 = 131 molekul ATP. Vendar pa bo ob upoštevanju ene molekule ATP, porabljene na samem začetku za tvorbo aktivne oblike palmitinske kisline (palmitoil-CoA), skupni izkoristek energije za popolno oksidacijo ene molekule palmitinske kisline v živalskih pogojih znašal 131-1. = 130 molekul ATP (upoštevajte, da pri popolni oksidaciji ene molekule glukoze nastane samo 36 molekul ATP).

Izračunano je, da če je sprememba proste energije sistema (ΔG) pri popolnem zgorevanju ene molekule palmitinske kisline 9797 kJ in je energijsko bogata končna fosfatna vez ATP označena z vrednostjo približno 34,5 kJ, potem Izkaže se, da se lahko približno 45% celotne potencialne energije palmitinske kisline pri njeni oksidaciji v telesu porabi za ponovno sintezo ATP, preostali del pa se očitno izgubi kot toplota.

Hidroliza trigliceridi izvaja pankreasna lipaza. Njegov optimalni pH = 8 hidrolizira TG pretežno na položajih 1 in 3, s tvorbo 2 prostih maščobnih kislin in 2-monoacilglicerola (2-MG). 2-MG je dober emulgator. 28 % 2-MG se z izomerazo pretvori v 1-MG. Večino 1-MG pankreasna lipaza hidrolizira v glicerol in maščobno kislino. V trebušni slinavki se pankreasna lipaza sintetizira skupaj s proteinsko kolipazo. Kolipaza nastaja v neaktivni obliki in se aktivira v črevesju s pomočjo tripsina z delno proteolizo. Kolipaza se s svojo hidrofobno domeno veže na površino lipidne kapljice, njena hidrofilna domena pa pomaga približati aktivni center pankreasne lipaze čim bližje TG, kar pospeši njihovo hidrolizo.

V mitohondrijskem matriksu pride do oksidacije. Najprej se aktivira maščobna kislina: 1 .V citoplazmi se vsaka kislina aktivira z uporabo energije CoA-8H in ATP. 2. Aktivna maščobna kislina, acil-CoA, se prenaša iz citosola v mitohondrijski matriks (MC). CoA-8H ostane v citosolu, ostanek maščobne kisline - acil - pa se poveže s karnitinom (iz latinščine - karnitin - meso - karnitin je izoliran iz mišičnega tkiva), da nastane acil-karnitin, ki vstopi v medmembranski prostor mitohondrijev. Iz medmembranskega prostora mitohondrijev se kompleks acil-karnitina prenese v mitohondrijski matriks. V tem primeru karnitin ostane v medmembranskem prostoru. V matriksu se acil združi s CoA-8H. 3. Oksidacija. V MC matriksu se tvori aktivna maščobna kislina, ki je nato podvržena oksidacijskim reakcijam do končnih produktov. Pri beta oksidaciji se CH2- skupina na beta položaju maščobne kisline oksidira v C- skupino. V tem primeru poteka dehidrogenacija v dveh stopnjah: s sodelovanjem acil dehidrogenaze (flavinski encim, vodik se prenese na ubikinon) in beta-hidroksiacil dehidrogenaze (vodikov akceptor NAD+). Nato beta-ketoacil-CoA pod delovanjem encima tiolaze razpade na acetil CoA in acil-CoA, skrajšan za 2 atoma ogljika v primerjavi s prvotnim. Ta acil-CoA je spet podvržen beta-oksidaciji. Ponavljajoče se ponavljanje tega procesa vodi do popolne razgradnje maščobne kisline do acil-CoA. Oksidacija maščobnih kislin. Vključuje 2 stopnji: 1. zaporedno cepitev fragmenta z dvema ogljikoma v obliki acetil-CoA s C-konca kisline; 2. oksidacija acetil-CoA v Krebsovem ciklu v CO2 in H2O. Energijska vrednost oksidacije maščobnih kislin. Stearinska kislina (C 18) je podvržena 8 oksidacijskim ciklom s tvorbo 9 acetil-CoA. V vsakem oksidacijskem ciklu nastane 8 * 5 ATP = 40 ATP, acetil-CoA proizvede 9 * 12 ATP = 108 ATP. Skupaj: 148 ATP, vendar se 1 ATP porabi za aktivacijo maščobne kisline v citosolu, tako da je skupno 147 ATP

β - oksidacija višjih maščobnih kislin (HFA). Energijska učinkovitost procesa (za nasičene in nenasičene maščobne kisline). Vpliv tkivne oksidacije IVFA na izrabo glukoze v tkivih.

β-oksidacija - specifična pot katabolizma maščobnih kislin z nerazvejanimi srednjimi in kratkimi ogljikovodikovimi verigami. β-oksidacija poteka v mitohondrijskem matriksu, med katero se 2 atoma C zaporedno ločita od konca C FA v obliki acetil-CoA. β-oksidacija FA poteka le v aerobnih pogojih in je vir velike količine energije. β-oksidacija FA se aktivno pojavlja v rdečih skeletnih mišicah, srčni mišici, ledvicah in jetrih. FA ne služijo kot vir energije za živčna tkiva, saj FA ne prehajajo skozi krvno-možgansko pregrado, tako kot druge hidrofobne snovi se poveča β-oksidacija FA v obdobju po absorpciji, med postom in fizičnim delom. Hkrati se poveča koncentracija FA v krvi kot posledica mobilizacije FA iz maščobnega tkiva.

LCD aktivacija

Aktivacija FA nastane kot posledica tvorbe visokoenergetske vezi med FA in HSCoA s tvorbo Acyl-CoA. Reakcijo katalizira encim acil-CoA sintetaza:

RCOOH + HSKoA + ATP → RCO~SCoA + AMP+ PPn

Pirofosfat hidrolizira encim pirofosfataza: H 4 P 2 O 7 + H 2 O → 2H 3 PO 4

Acil-CoA sintetaze najdemo tako v citosolu (na zunanji membrani mitohondrijev) kot v mitohondrijskem matriksu. Ti encimi se razlikujejo po svoji specifičnosti za FA z različnimi dolžinami ogljikovodikovih verig.

Transportni LCD. Transport FA v mitohondrijski matriks je odvisen od dolžine ogljikove verige.

FA s kratkimi in srednje dolgimi verigami (od 4 do 12 atomov C) lahko z difuzijo prodrejo v mitohondrijski matriks. Do aktivacije teh FA pride s pomočjo acil-CoA sintetaz v mitohondrijskem matriksu. Dolgoverižne FA se najprej aktivirajo v citosolu (z acil-CoA sintetazami na zunanji mitohondrijski membrani), nato pa se s posebnim transportnim sistemom prenesejo v mitohondrijski matriks. z uporabo karnitina. karnitin prihaja iz hrane ali se sintetizira iz lizina in metionina s sodelovanjem vitamina C.

V zunanji membrani mitohondrijev encim karnitin aciltransferaza I (karnitin palmitoiltransferaza I) katalizira prenos acila iz CoA v karnitin, da nastane acilkarnitin;

Acilkarnitin prehaja skozi medmembranski prostor na zunanjo stran notranje membrane in ga transportira karnitin acilkarnitin translokaza na notranjo površino notranje mitohondrijske membrane;

 Encim karnitin aciltransferaza II katalizira prenos acila iz karnitina v intramitohondrijski HSCoA, da nastane acil-CoA;

 Prosti karnitin se vrne na citosolno stran notranje mitohondrijske membrane z isto translokazo.

Reakcije β-oksidacija FA

1.​ β-oksidacija se začne z dehidrogenacijo acil-CoA s FAD-odvisno acil-CoA dehidrogenazo, pri čemer se tvori dvojna vez (trans) med α- in β-C atomi Enoil-CoA. Zmanjšan FADN 2, oksidira v CPE, zagotavlja sintezo 2 molekul ATP;

2. Enoil-CoA hidrataza doda vodo na dvojno vez Enoil-CoA, da nastane β-hidroksiacil-CoA;

3.​ β-hidroksiacil-CoA se oksidira z NAD-odvisno dehidrogenazo v β-ketoacil-CoA. Reducirani NADH 2, oksidiran v CPE, zagotavlja sintezo 3 molekul ATP;

4. Tiolaza s sodelovanjem HCoA cepi acetil-CoA iz β-ketoacil-CoA. Kot rezultat 4 reakcij nastane Acyl-CoA, ki je krajši od prejšnjega Acyl-CoA za 2 ogljika. Nastali acetil-CoA, oksidiran v ciklu TCA, zagotavlja sintezo 12 molekul ATP v CPE.

Acil-CoA nato spet vstopi v reakcije β-oksidacije. Cikli se nadaljujejo, dokler se acil-CoA ne spremeni v acetil-CoA z 2 atomoma C (če ima FA sodo število atomov C) ali butiril-CoA s 3 atomi C (če ima FA liho število atomov C).

Energijska bilanca oksidacije nasičenih maščobnih kislin s sodim številom ogljikovih atomov

Ko je FA aktiviran, se porabita 2 makroergični vezi ATP.

Pri oksidaciji nasičene FA s sodim številom atomov C nastanejo samo FADH 2, NADH 2 in acetil-CoA.

Med 1 ciklom β-oksidacije nastanejo 1 FADH 2, 1 NADH 2 in 1 acetil-CoA, ki ob oksidaciji proizvedejo 2 + 3 + 12 = 17 ATP.

Število ciklov med β-oksidacijo FA = število C atomov v (FA/2)-1. Med β-oksidacijo palmitinska kislina opravi (16/2)-1 = 7 ciklov. V 7 ciklih nastane 17*7=119 ATP.

Zadnji cikel β-oksidacije spremlja tvorba dodatnega acetil-CoA, ki ob oksidaciji proizvede 12 ATP.

Tako pri oksidaciji palmitinske kisline nastane: -2+119+12=129 ATP.

Povzetek enačbe za β-oksidacijo, palmitoil-CoA:

C 15 H 31 CO-CoA + 7 FAD + 7 NAD + + 7 HSKoA → 8 CH 3 -CO-KoA + 7 FADH 2 + 7 NADH 2

Energijska bilanca oksidacije nasičenih maščobnih kislin z lihim številom ogljikovih atomov

β-oksidacija nasičene FA z lihim številom atomov C na začetku poteka enako kot s sodim številom. Za aktivacijo se porabita 2 makroergični vezi ATP.

FA s 17 atomi C je podvržen β-oksidaciji 17/2-1 = 7 ciklov. V 1 ciklu nastane 2 + 3 + 12 = 17 ATP iz 1 FADN 2, 1 NADH 2 in 1 acetil-CoA. V 7 ciklih nastane 17*7=119 ATP.

Zadnji cikel β-oksidacije spremlja tvorba ne acetil-CoA, temveč propionil-CoA s 3 atomi C.

Propionil-CoA karboksilira za ceno 1 ATP s propionil-CoA karboksilazo, da nastane D-metilmalonil-CoA, ki se po izomerizaciji najprej pretvori v L-metilmalonil-CoA in nato v sukcinil-CoA. Sukcinil-CoA je vključen v cikel TCA in ob oksidaciji proizvaja PCA in 6 ATP. PIKE lahko vstopi v glukoneogenezo za sintezo glukoze. Pomanjkanje vitamina B12 povzroči kopičenje metilmalonila v krvi in ​​izločanje z urinom. Pri oksidaciji FA nastane: -2+119-1+6=122 ATP.

Celotna enačba za β-oksidacijo FA s 17 atomi C:

C 16 H 33 CO-CoA + 7 FAD + 7 NAD + + 7 HSKoA → 7 CH 3 -CO-KoA + 1 C 2 H 5 -CO-KoA + 7 FADH 2 + 7 NADH 2

Energijska bilanca oksidacije nenasičenih maščobnih kislin s sodim številom ogljikovih atomov

Približno polovica maščobnih kislin v človeškem telesu je nenasičenih. β-oksidacija teh kislin poteka na običajen način, dokler dvojna vez ni med atomoma C 3 in 4. Encim enoil-CoA izomeraza nato premakne dvojno vez iz položaja 3-4 v položaj 2-3 in spremeni cis konformacijo dvojno vez na trans, ki je potrebna za β-oksidacijo. V tem β-oksidacijskem ciklu, ker je dvojna vez že prisotna v FA, ne pride do prve reakcije dehidrogeniranja in FADH 2 ne nastane. Nadalje se nadaljujejo β-oksidacijski cikli, ki se ne razlikujejo od običajne poti.

Energijsko bilanco izračunamo na enak način kot pri nasičenih FA s sodim številom atomov C, le da za vsako dvojno vez manjka 1 FADN 2 in temu primerno 2 ATP.

Celotna enačba za β-oksidacijo palmitoleil-CoA je:

C 15 H 29 CO-CoA + 6 FAD + 7 NAD + + 7 HSKoA → 8 CH 3 -CO-KoA + 6 FADH 2 + 7 NADH 2

Energijska bilanca β-oksidacije palmitoleinske kisline: -2+8*12+6*2+7*3=127 ATP.

Lakota, telesna aktivnost → glukagon, adrenalin → lipoliza TG v adipocitih → FA v krvi → β-oksidacija v aerobnih pogojih v mišicah, jetrih → 1) ATP; 2) ATP, NADH 2, acetil-CoA, (FA) → ↓ glikoliza → prihranki glukoze, potrebni za živčno tkivo, rdeče krvničke itd.

Hrana → insulin → glikoliza → acetil-CoA → sinteza malonil-CoA in FA

Sinteza malonil-CoA → malonil-CoA → ↓ karnitin aciltransferaza I v jetrih → ↓ transport FA v mitohondrijski matriks → ↓ FA v matriksu → ↓ β-oksidacija FA

Biosinteza IVFA. Struktura kompleksa palmitat sintaze. Kemija in regulacija procesa.

Sinteza palmitinske kisline

Tvorba malonil-CoA

Prva reakcija sinteze FA je pretvorba acetil-CoA v malonil-CoA. To regulativno reakcijo pri sintezi FA katalizira acetil-CoA karboksilaza.

Acetil-CoA karboksilaza je sestavljena iz več podenot, ki vsebujejo biotin.

Reakcija poteka v dveh fazah:

1) CO 2 + biotin + ATP → biotin-COOH + ADP + Fn

2) acetil-CoA + biotin-COOH → malonil-CoA + biotin

Acetil-CoA karboksilazo reguliramo na več načinov:

3) Asociacija/disociacija kompleksov encimskih podenot. V svoji neaktivni obliki je acetil-CoA karboksilaza kompleks, sestavljen iz 4 podenot. Citrat spodbuja združevanje kompleksov, zaradi česar se poveča aktivnost encimov. Palmitoil-CoA povzroči disociacijo kompleksov in zmanjšanje aktivnosti encimov;

2) Fosforilacija/defosforilacija acetil-CoA karboksilaze. Glukagon ali adrenalin prek sistema adenilat ciklaze stimulira fosforilacijo podenot acetil-CoA karboksilaze, kar povzroči njeno inaktivacijo. Insulin aktivira fosfoprotein fosfatazo, acetil-CoA karboksilaza se defosforilira. Nato pod vplivom citrata pride do polimerizacije protomerov encima in ta postane aktiven;

3) Dolgotrajno uživanje hrane, bogate z ogljikovimi hidrati in revne z lipidi, vodi do povečanega izločanja inzulina, ki inducira sintezo acetil-CoA karboksilaze, palmitat sintaze, citrat liaze, izocitrat dehidrogenaze in pospešuje sintezo FA in TG. Post ali prehrana, bogata z maščobami, povzroči zmanjšanje sinteze encimov in s tem FA in TG.

Tvorba palmitinske kisline

Po nastanku malonil-CoA se sinteza palmitinske kisline nadaljuje v multiencimskem kompleksu - sintaza maščobnih kislin (palmitoil sintetaza) .

Palmitoil sintaza je dimer, sestavljen iz dveh enakih polipeptidnih verig. Vsaka veriga ima 7 aktivnih mest in acilni prenosni protein (ACP). Vsaka veriga ima 2 skupini SH: ena skupina SH pripada cisteinu, druga pripada ostanku fosfopantetinske kisline. Cisteinska SH skupina enega monomera se nahaja poleg 4-fosfopanteteinatne SH skupine drugega protomera. Tako so protomeri encima razporejeni "od glave do repa". Čeprav vsak monomer vsebuje vsa katalitična mesta, je funkcionalno aktiven kompleks dveh protomerov. Zato se dejansko sintetizirata 2 LC hkrati.

Ta kompleks zaporedno razširi radikal FA za 2 atoma C, katerih donor je malonil-CoA.

Reakcije sinteze palmitinske kisline

1) Prenos acetila iz CoA v SH skupino cisteina s centrom acetiltransacilaze;

2) Prenos malonila iz CoA v SH skupino ACP s centrom za malonil transacilazo;

3) V središču ketoacil sintaze se acetilna skupina kondenzira z malonilno skupino, da nastane ketoacil in sprosti CO 2 .

4) Ketoacil se reducira s ketoacil reduktazo v hidroksiacil;

5) Oksiacil dehidrira hidrataza v enoil;

6) Enoil reducira enoil reduktaza v acil.

Kot rezultat prvega cikla reakcij nastane acil s 4 C-atomi (butiril). Nato se butiril prenese iz položaja 2 v položaj 1 (kjer se je acetil nahajal na začetku prvega cikla reakcij). Butiril je nato podvržen enakim transformacijam in se podaljša za 2 atoma C (iz malonil-CoA).

Podobni cikli reakcij se ponavljajo, dokler ne nastane radikal palmitinske kisline, ki se pod delovanjem tioesteraznega centra hidrolitsko loči od encimskega kompleksa in se spremeni v prosto palmitinsko kislino.

Celotna enačba za sintezo palmitinske kisline iz acetil-CoA in malonil-CoA je naslednja:

CH 3 -CO-SKoA + 7 HOOC-CH 2 -CO-SKoA + 14 NADPH 2 → C 15 H 31 COOH + 7 CO 2 + 6

H 2 O + 8 HSKoA + 14 NADP +

Sinteza FA iz palmitinske in drugih FA

Razširitev FA v reakcijah elongaze

Podaljšanje GI se imenuje elongacija. FA se lahko sintetizirajo kot posledica raztezanja palmitinske kisline in drugih daljših FA v ER. Za vsako dolžino LC obstajajo elongaze. Zaporedje reakcij je podobno sintezi palmitinske kisline, vendar v tem primeru sinteza ne poteka z ACP, ampak s CoA. Glavni produkt raztezanja v jetrih je stearinska kislina. V živčnih tkivih nastajajo dolgoverižne FA (C = 20-24), ki so potrebne za sintezo sfingolipidov.

Sinteza nenasičenih FA v desaturaznih reakcijah

Vključitev dvojnih vezi v FA radikale imenujemo desaturacija. Desaturacija FA se pojavi v ER v reakcijah monooksigenaze, ki jih katalizirajo desaturaze.

Stearoil-CoA desaturaza– integralni encim, vsebuje nehemsko železo. Katalizira tvorbo 1 dvojne vezi med 9 in 10 atomi ogljika v FA. Stearoil-CoA desaturaza prenaša elektrone iz citokroma b 5 na 1 atom kisika, s sodelovanjem protonov ta kisik tvori vodo. Drugi atom kisika je vključen v stearinsko kislino, da nastane njen hidroksiacil, ki dehidrogenira v oleinsko kislino.

FA desaturaze, ki so prisotne v človeškem telesu, ne morejo tvoriti dvojnih vezi v FA distalno od devetega ogljikovega atoma, zato se FA iz družin ω-3 in ω-6 ne sintetizirajo v telesu, so esencialne in jih je treba zaužiti s hrano, saj opravlja pomembne regulativne funkcije. Glavni maščobni kislini, ki nastaneta v človeškem telesu kot posledica desaturacije, sta palmitoleinska in oleinska.

Sinteza α-hidroksi FA

V živčnem tkivu poteka tudi sinteza drugih FA, α-hidroksi kislin. Oksidaze z mešano funkcijo hidroksilirajo kisline C22 in C24, da tvorijo cerebronsko kislino, ki jo najdemo le v možganskih lipidih.

In dihalna veriga, da pretvori energijo, ki jo vsebujejo maščobne kisline, v energijo ATP vezi.

Oksidacija maščobnih kislin (β-oksidacija)

Elementarni diagram β-oksidacije.

To pot imenujemo β-oksidacija, saj se 3. atom ogljika maščobne kisline (β-položaj) oksidira v karboksilno skupino, hkrati pa acetilna skupina, vključno s C 1 in C 2 prvotne maščobne kisline, se odcepi od kisline.

Reakcije β-oksidacije potekajo v mitohondrijih večine celic v telesu (razen živčnih celic). Za oksidacijo se uporabljajo maščobne kisline, ki pridejo v citosol iz krvi ali se pojavijo med lipolizo lastnih intracelularnih TAG. Celotna enačba za oksidacijo palmitinske kisline je naslednja:

Palmitoil-SCoA + 7FAD + 7NAD + + 7H 2 O + 7HS-KoA → 8Acetil-SCoA + 7FADH 2 + 7NADH

Stopnje oksidacije maščobnih kislin

Reakcija aktivacije maščobnih kislin.

1. Preden prodre v mitohondrijski matriks in se oksidira, se mora maščobna kislina aktivirati v citosolu. To se doseže z dodatkom koencima A, da se tvori acil-S-CoA. Acil-S-CoA je visokoenergijska spojina. Nepovratnost reakcije dosežemo s hidrolizo difosfata v dve molekuli fosforne kisline.

Od karnitina odvisen transport maščobnih kislin v mitohondrije.

2. Acil-S-CoA ne more preiti skozi mitohondrijsko membrano, zato obstaja način za njegov transport v kombinaciji z vitaminom podobno snovjo karnitin. Zunanja membrana mitohondrijev vsebuje encim karnitin aciltransferazo I.

Karnitin se sintetizira v jetrih in ledvicah ter se nato prenaša v druge organe. V predporodnem obdobju in v prvih letih življenja je pomen karnitina za telo izjemno velik. Energijska oskrba živčnega sistema otrokovega telesa in zlasti možganov poteka skozi dva vzporedna procesa: od karnitina odvisna oksidacija maščobnih kislin in aerobna oksidacija glukoze. Karnitin je potreben za rast možganov in hrbtenjače, za interakcijo vseh delov živčnega sistema, ki so odgovorni za gibanje in interakcijo mišic. Obstajajo študije, ki povezujejo cerebralno paralizo in pojav »smrti v zibelki« s pomanjkanjem karnitina.

3. Po vezavi na karnitin se maščobna kislina prenaša preko membrane s translokazo. Tu na notranji strani membrane encim karnitin aciltransferaza II ponovno tvori acil-S-CoA, ki vstopi v β-oksidacijsko pot.

Zaporedje reakcij β-oksidacije maščobnih kislin.

4. Sam proces β-oksidacije je sestavljen iz 4 reakcij, ki se ciklično ponavljajo. Zaporedoma so podvrženi oksidaciji (acil-SCoA dehidrogenaza), hidrataciji (enoil-SCoA hidrataza) in ponovno oksidaciji tretjega ogljikovega atoma (hidroksiacil-SCoA dehidrogenaza). V zadnji, transferazni reakciji, se acetil-SCoA odcepi od maščobne kisline. Preostali (za dva ogljika skrajšani) maščobni kislini se doda HS-CoA in se vrne v prvo reakcijo. To se ponavlja, dokler zadnji cikel ne proizvede dveh acetil-SCoA.

Izračun energijske bilance β-oksidacije

Pri izračunu količine ATP, ki nastane med β-oksidacijo maščobnih kislin, je treba upoštevati:

• količino nastalega acetil-SCoA določimo z običajno delitvijo števila ogljikovih atomov v maščobni kislini z 2;
• število ciklov β-oksidacije. Število β-oksidacijskih ciklov je enostavno določiti na podlagi koncepta maščobne kisline kot verige dvoogljikovih enot. Število prelomov med enotami ustreza številu β-oksidacijskih ciklov. Isto vrednost lahko izračunamo s formulo (n/2 −1), kjer je n število ogljikovih atomov v kislini;
• število dvojnih vezi v maščobni kislini. V prvi reakciji β-oksidacije nastane dvojna vez s sodelovanjem FAD. Če je v maščobni kislini že prisotna dvojna vez, potem ta reakcija ni potrebna in FADN 2 ne nastane. Število neoblikovanih FADN 2 ustreza številu dvojnih vezi. Preostale reakcije cikla potekajo brez sprememb;
• količina energije ATP, porabljena za aktivacijo (vedno ustreza dvema visokoenergijskima vezama).

Primer. Oksidacija palmitinske kisline

• Ker je ogljikovih atomov 16, β-oksidacija proizvede 8 molekul acetil-SCoA. Slednji vstopi v cikel TCA; ko se oksidira v enem obratu cikla, nastanejo 3 molekule NADH, 1 molekula FADH 2 in 1 molekula GTP, kar je enako 12 molekulam ATP (glej tudi Metode pridobivanja). energija v celici). Torej bo 8 molekul acetil-S-CoA zagotovilo tvorbo 8 × 12 = 96 molekul ATP.
• pri palmitinski kislini je število β-oksidacijskih ciklov 7. V vsakem ciklu nastane 1 molekula FADH 2 in 1 molekula NADH. Ko vstopijo v dihalno verigo, skupaj "dajo" 5 molekul ATP. Tako v 7 ciklih nastane 7 × 5 = 35 molekul ATP.
• V palmitinski kislini ni dvojnih vezi.
• 1 molekula ATP se porabi za aktivacijo maščobne kisline, ki pa se hidrolizira v AMP, to pomeni, da se porabita 2 visokoenergijski vezi ali dva ATP.

Tako, če povzamemo, dobimo 96 + 35-2 = 129 molekul ATP, ki nastanejo med oksidacijo palmitinske kisline.

2.1. Oksidacija maščobnih kislin v celicah

Višje maščobne kisline se lahko v celicah oksidirajo na tri načine:

a) z a-oksidacijo,

b) z b-oksidacijo,

c) z w-oksidacijo.

Procesi a- in w-oksidacije višjih maščobnih kislin potekajo v celičnih mikrosomih s sodelovanjem encimov monooksigenaze in igrajo predvsem plastično funkcijo - med temi procesi poteka sinteza hidroksi kislin, keto kislin in kislin z lihim številom ogljika. atomov, potrebnih za celice. Tako se lahko med a-oksidacijo maščobna kislina skrajša za en atom ogljika in se tako spremeni v kislino z lihim številom atomov "C", v skladu z dano shemo:

2.1.1. b-oksidacija višjih maščobnih kislin Glavna metoda oksidacije višjih maščobnih kislin, vsaj glede na celotno količino spojin tega razreda oksidiranih v celici, je proces b-oksidacije, ki ga je leta 1904 odkril Knoop. Ta proces lahko definiramo kot proces postopnega oksidativnega razpada višjih maščobnih kislin, med katerim pride do zaporedne cepitve dvoogljikovih fragmentov v obliki acetil-CoA od karboksilne skupine aktivirane molekule višje maščobne kisline. .

Višje maščobne kisline, ki vstopajo v celico, se aktivirajo in pretvorijo v acil-CoA (R-CO-SKoA), aktivacija maščobnih kislin pa se zgodi v citosolu. Proces b-oksidacije maščobnih kislin poteka v mitohondrijskem matriksu. Hkrati je notranja membrana mitohondrijev neprepustna za acil-CoA, kar odpira vprašanje mehanizma transporta acilnih ostankov iz citosola v mitohondrijski matriks.

Acilni ostanki se prenašajo skozi notranjo mitohondrijsko membrano s posebnim nosilcem, ki je karnitin (CN):

V citosolu se s pomočjo encima zunanje acilCoA:karnitin aciltransferaze (E1 v spodnjem diagramu) višji ostanek maščobne kisline prenese s koencima A na karnitin, da nastane acilkarnitin:

Acilkarnitin ob sodelovanju posebnega sistema karnitin-acilkarnitin-translokaza prehaja skozi membrano v mitohondrije in v matriksu s pomočjo encima interne acil-CoA: karnitin aciltransferaze (E2) se acilni ostanek prenese iz karnitin v intramitohondrijski koencim A. Posledično se v maščobni kislini mitohondrijskega matriksa pojavi aktivirani ostanek v obliki acil-CoA; sproščeni karnitin s pomočjo iste translokaze preide skozi mitohondrijsko membrano v citosol, kjer se lahko vključi v nov transportni cikel. Karnitin acilkarnitin translokaza, vgrajena v notranjo membrano mitohondrija, prenese molekulo acilkarnitina v mitohondrij v zameno za molekulo karnitina, odstranjeno iz mitohondrija.

Aktivirana maščobna kislina v mitohondrijskem matriksu je podvržena postopni ciklični oksidaciji po naslednji shemi:

Kot rezultat enega cikla b-oksidacije se radikal maščobne kisline skrajša za 2 ogljikova atoma, odcepljeni fragment pa se sprosti kot acetil-CoA. Enačba povzetka cikla:

V enem ciklu b-oksidacije, na primer pri pretvorbi stearoil-CoA v palmitoil-CoA s tvorbo acetil-CoA, se sprosti 91 kcal/mol proste energije, vendar se večina te energije akumulira v obliki energije iz reduciranih koencimov, izguba energije v obliki toplote pa znaša le okoli 8 kcal/mol.

Nastali acetil-CoA lahko vstopi v Krebsov cikel, kjer se oksidira do končnih produktov, ali pa se uporabi za druge celične potrebe, na primer za sintezo holesterola. Acil-CoA, skrajšan za 2 ogljikova atoma, vstopi v nov b-oksidacijski cikel. Zaradi več zaporednih ciklov oksidacije se celotna ogljikova veriga aktivirane maščobne kisline razcepi na "n" molekul acetil-CoA, pri čemer je vrednost "n" določena s številom ogljikovih atomov v prvotni maščobni kislini.

Energetski učinek enega b-oksidacijskega cikla lahko ocenimo na podlagi dejstva, da med ciklom nastaneta 1 molekula FADH2 in 1 molekula NADH + H. Ko vstopijo v verigo dihalnih encimov, se bo sintetiziralo 5 molekul ATP (2 + 3). Če se nastali acetil-CoA oksidira v Krebsovem ciklu, bo celica prejela še 12 molekul ATP.

Za stearinsko kislino ima splošna enačba za njeno b-oksidacijo obliko:

Izračuni kažejo, da bo med oksidacijo stearinske kisline v celici sintetiziranih 148 molekul ATP. Pri izračunu energijske bilance oksidacije je treba iz te količine izključiti 2 makroergična ekvivalenta, porabljena med aktivacijo maščobne kisline (med aktivacijo se ATP razgradi na AMP in 2 H3PO4). Tako bo celica ob oksidaciji stearinske kisline prejela 146 molekul ATP.

Za primerjavo: pri oksidaciji 3 molekul glukoze, ki vsebujejo tudi 18 ogljikovih atomov, celica prejme le 114 molekul ATP, tj. Višje maščobne kisline so bolj koristno energijsko gorivo za celice v primerjavi z monosaharidi. Očitno je ta okoliščina eden glavnih razlogov, da so energetske zaloge telesa predstavljene pretežno v obliki triacilglicerolov in ne glikogena.

Skupna količina proste energije, ki se sprosti pri oksidaciji 1 mola stearinske kisline, je približno 2632 kcal, od tega se približno 1100 kcal akumulira v obliki energije visokoenergijskih vezi sintetiziranih molekul ATP skupna sproščena prosta energija se kopiči.

Hitrost b-oksidacije višjih maščobnih kislin je določena, prvič, s koncentracijo maščobnih kislin v celici in, drugič, z aktivnostjo zunanjega acil-CoA: karnitin aciltransferaze. Delovanje encima zavira malonil-CoA. O pomenu zadnjega regulativnega mehanizma se bomo podrobneje posvetili nekoliko kasneje, ko bomo razpravljali o koordinaciji procesov oksidacije in sinteze maščobnih kislin v celici.

Oranžni tonzili in kopičenje estrov holesterola v drugih retikuloendotelnih tkivih. Patologija je povezana s pospešenim katabolizmom apo A-I. Prebava in absorpcija lipidov. Žolč. Pomen. Na zori oblikovanja sodobne doktrine eksokrinega delovanja jeter, ko so imeli naravoslovci šele prve...

Dinamiko kemičnih transformacij, ki se pojavljajo v celicah, preučuje biološka kemija. Naloga fiziologije je ugotoviti, kolikšna je skupna poraba snovi in ​​energije v telesu ter kako jih je treba nadoknaditi s pomočjo ustrezne prehrane. Energijski metabolizem služi kot pokazatelj splošnega stanja in fiziološke aktivnosti telesa. Enota za merjenje energije, ki se običajno uporablja v biologiji in...

Kisline, ki jih uvrščamo med esencialne maščobne kisline (linolna, linolenska, arahidonska), ki jih ljudje in živali ne sintetizirajo. Z maščobami v telo vstopi kompleks biološko aktivnih snovi: fosfolipidi, steroli. Triacilgliceroli – njihova glavna funkcija je shranjevanje lipidov. V citosolu se nahajajo v obliki fino dispergiranih emulgiranih oljnatih kapljic. Kompleksne maščobe:...

... α,d – glukoza glukoza – 6 – fosfat Pri nastanku glukoze – 6 – fosfata se poti glikolize in glikogenolize ujemata. Glukoza-6-fosfat zavzema ključno mesto v presnovi ogljikovih hidratov. Prehaja po naslednjih presnovnih poteh: glukoza - 6 - fosfat glukoza + H3PO4 fruktoza - 6 - fosfat pentoza razpadna pot (prehaja v kri itd. ...